Efficacy and Safety of Dolutegravir with Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide Fumarate or Tenofovir Disoproxil Fumarate, and Efavirenz, Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil Fumarate HIV Antiretroviral Therapy Regimens Started in Pregnancy (IMPAACT 2010/VESTED): A Multicentre, Open-Label, Randomized, Controlled, Phase 3 Trial
Shahin Lockman, Sean S Brummel, Lauren Ziemba, Lynda Stranix-Chibanda, Katie McCarthy, Anne Coletti, Patrick Jean-Philippe, Ben Johnston, Chelsea Krotje, Lee Fairlie, Risa M Hoffman, Paul E Sax, Sikhulile Moyo, Nahida Chakhtoura, Jeffrey Sa Stringer, Gaerolwe Masheto, Violet Korutaro, Haseena Cassim, Blandina T Mmbaga, Esau João, Sherika Hanley, Lynette Purdue, Lewis B Holmes, Jeremiah D Momper, Roger L Shapiro, Navdeep K Thoofer, James F Rooney, Lisa M Frenkel, K Rivet Amico, Lameck Chinula, Judith Currier; IMPAACT 2010/VESTED Study Team and Investigators
Abstrak
Latar Belakang: Terapi antiretroviral (ART) selama kehamilan penting untuk kesehatan ibu dan mencegah penularan HIV-1 perinatal; namun, data mengenai keamanan dan efikasi dari berbagai rejimen ART yang digunakan oleh ibu hamil masih terbatas. Dalam uji klinis ini, kami membandingkan keamanan dan efikasi dari 3 rejimen ARV yang dimulai saat kehamilan: dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir alafenamide fumarate; dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate; dan efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate.
Metode Penelitian: Uji coba fase 3 multisenter, label terbuka, terkontrol, dan acak ini dilakukan di 22 lokasi penelitian klinis di sembilan negara (Botswana, Brasil, India, Afrika Selatan, Tanzania, Thailand, Uganda, AS, dan Zimbabwe). Wanita hamil (berusia ≥18 tahun) dengan infeksi HIV-1 yang dikonfirmasi dengan usia kehamilan 14-28 minggu memenuhi syarat. Perempuan yang sebelumnya telah minum ARV di masa lalu tidak memenuhi syarat (hingga 14 hari penggunaan ART selama kehamilan kehamilan terkini diperbolehkan masih memenuhi syarat), demikian juga dengan perempuan yang diketahui hamil dengan banyak janin, atau perempuan yang diketahui memiliki anomali janin atau riwayat penyakit psikiatrik.
Partisipan ditetapkan secara acak (1:1:1) menggunakan sistem randomisasi komputer terpusat. Randomisasi dilakukan menggunakan blok permutasi (ukuran enam) yang dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan (14-18, 19-23, dan 24-28 minggu) dan negara. Partisipan ditetapkan secara acak untuk menerima dolutegravir oral 50 mg sekali sehari, dan kombinasi dosis tetap oral emtricitabine 200 mg dan tenofovir alafenamide fumarate 25 mg sekali sehari; dolutegravir oral 50 mg sekali sehari, dan kombinasi dosis tetap oral emtricitabine 200 mg dan tenofovir disoproxil fumarate 300 mg sekali sehari; atau kombinasi dosis tetap oral efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg, dan tenofovir disoproxil fumarate 300 mg sekali sehari. Hasil efikasi primer adalah proporsi partisipan dengan supresi virus, didefinisikan sebagai konsentrasi RNA HIV-1 kurang dari 200 kopi/mL, pada atau dalam 14 hari setelah persalinan, yang dinilai pada seluruh partisipan dengan hasil RNA HIV-1 yang tersedia dari kunjungan persalinan, dengan margin non-inferioritas yang ditetapkan sebelumnya sebesar -10% pada kelompok gabungan yang mengandung dolutegravir versus kelompok yang mengandung efavirenz (superioritas diuji dalam analisis sekunder yang telah direncanakan sebelumnya).
Hasil keamanan utama, yang dibandingkan secara berpasangan di antara kelompok perawatan, adalah terjadinya hasil kehamilan yang merugikan secara komposit (yaitu, kelahiran prematur, bayi lahir kecil untuk usia kehamilan, lahir mati, atau aborsi spontan) pada semua partisipan dengan hasil kehamilan, dan terjadinya terjadinya efek samping tingkat 3 atau lebih pada ibu dan bayi pada semua partisipan yang diacak. Uji klinis ini terdaftar di ClinicalTrials.gov, NCT03048422.
Hasil Penelitian: Antara 19 Januari 2018 sampai dengan 8 Februari 2019, kami merekrut dan secara acak menetapkan 643 wanita hamil: 217 ke dalam kelompok dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir alafenamide fumarate, 215 ke dalam kelompok dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate, dan 211 ke dalam kelompok efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate. Pada tahap enrolmen, median usia kehamilan adalah 21,9 minggu (IQR 18,3-25,3), median konsentrasi HIV-1 RNA di antara partisipan adalah 902,5 kopi per mL (152,0-5182,5; 181 [28%] dari 643 partisipan memiliki konsentrasi HIV-1 RNA <200 kopi per mL), dan median jumlah CD4 adalah 466 sel per μL (308-624). Konsentrasi RNA HIV-1 saat persalinan tersedia untuk 605 (94%) partisipan.
Dari jumlah tersebut, 395 (98%) dari 405 partisipan dalam kelompok gabungan yang mengandung dolutegravir mengalami supresi virus saat persalinan dibandingkan dengan 182 (91%) dari 200 partisipan dalam kelompok efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate (perkiraan perbedaan 6,5% [95% CI 2,0 hingga 10,7], p=0,0052; tidak termasuk margin non-inferioritas sebesar -10%). Partisipan yang jauh lebih sedikit dalam kelompok dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir alafenamide fumarate (52 [24%] dari 216) memiliki hasil kehamilan buruk komposit dibandingkan dengan mereka yang berada dalam kelompok dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate (70 [33%] dari 213; perkiraan perbedaan -8,8% [95% CI -17,3 hingga -0,3], p=0,043) atau kelompok efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate (69 [33%] dari 211; -8,6% [-17,1 hingga -0,1], p=0,047). Proporsi partisipan atau bayi dengan efek samping tingkat 3 atau lebih tinggi tidak berbeda di antara ketiga kelompok. Proporsi partisipan yang mengalami persalinan prematur secara signifikan lebih rendah pada kelompok dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir alafenamide fumarate (12 [6%] dari 208) dibandingkan pada kelompok efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate (25 [12%] dari 207; -6,3% [-11,8 hingga -0,9], p=0,023).
Angka kematian neonatal secara signifikan lebih tinggi pada kelompok efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate (sepuluh [5%] dari 207 bayi) dibandingkan pada kelompok dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir alafenamide fumarate (dua [1%] dari 208; p=0,019) atau kelompok dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate (tiga [2%] dari 202; p=0,050).
Interpretasi: Ketika diberikan saat kehamilan, rejimen yang mengandung dolutegravir memiliki efikasi virologi yang lebih unggul pada saat persalinan dibandingkan dengan rejimen efavirenz, emtricitabine, dan tenofovir disoproxil fumarate. Rejimen dolutegravir, emtricitabine, dan tenofovir alafenamide fumarate memiliki frekuensi terendah dari hasil kehamilan yang buruk dan kematian neonatal.
Pendanaan: National Institute of Allergy and Infectious Diseases, the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, dan the National Institute of Mental Health.
Tautan ke artikel lengkap: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33812487/
Kalimat Kutipan: Lockman S, Brummel SS, Ziemba L, Stranix-Chibanda L, McCarthy K, Coletti A, Jean-Philippe P, Johnston B, Krotje C, Fairlie L, Hoffman RM, Sax PE, Moyo S, Chakhtoura N, Stringer JS, Masheto G, Korutaro V, Cassim H, Mmbaga BT, João E, Hanley S, Purdue L, Holmes LB, Momper JD, Shapiro RL, Thoofer NK, Rooney JF, Frenkel LM, Amico KR, Chinula L, Currier J; IMPAACT 2010/VESTED Study Team and Investigators. Efficacy and safety of dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide fumarate or tenofovir disoproxil fumarate, and efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate HIV antiretroviral therapy regimens started in pregnancy (IMPAACT 2010/VESTED): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021 Apr 3;397(10281):1276-1292. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00314-7. PMID: 33812487; PMCID: PMC8132194.
