A µ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects
Juan L Gomez, Emilya N Ventriglia, Zachary J Frangos, Agnieszka Sulima, Michael J Robertson, Michael D Sacco, Reece C Budinich, Ilinca M Giosan, Tongzhen Xie, Oscar Solis, Anna E Tischer, Jennifer M Bossert, Kiera E Caldwell, Hannah Bonbrest, Amelie Essmann, Zelai M Garçon-Poca, Shinbe Choi, Michael R Noya, Feonil Limiac, Ali Arce, Grant C Glatfelter, Margaret Robinson, Li Chen, Angelina A Mullarkey, Dain R Brademan, Garrett Enten, William Dunne, César Quiroz, Ingrid Schoenborn, Chae Bin Lee, Rana Rais, Daniel P Holt, Robert F Dannals, Lei Shi, Ruth Hüttenhain, Sergi Ferré, Eugene Kiyatkin, Jordi Bonaventura, Yavin Shaham, Venetia Zachariou, Michael H Baumann, Georgios Skiniotis, Kenner C Rice, Michael Michaelides
Abstrak
Pengembangan obat nyeri yang aman dan efektif masih menjadi tantangan untuk mencapai kesehatan. Agonis untuk reseptor mu (µ-opioid receptor; MOR) merupakan hal penting bagi obat pereda nyeri, namun efikasi intrinsic obat tersebut yang tinggi juga memicu efek samping yang tidak diinginkan, seperti depresi pernapasan, konstipasi, toleransi, ketergantungan, reaksi putus obat, dan adiksi. Berbagai strategi untuk mengurangi efek samping tersebut mencakup pengembangan agonis MOR yang memiliki efikasi intrinsik yang rendah atau, yang lebih diharapkan, mengaktivasi protein-G yang memberikan sinyal pada pengiriman sinyal β-arrestin.
Dalam penelitian ini, kami mengidentifikasi agonis MOR baru dengan efikasi intrinsic yang supramaksimal dan memiliki profil farmakologi unik yang menghasilkan analgesik efektif pada hewan pengerat dengan efek samping minimal.
N-desethyl-fluornitrazene (DFNZ) berasal dari kelas opioid benzimidazol sintetik yang disebut dengan nitazene. DFNZ memiliki kemampuan penetrasi otak yang rendah, profil sinyal seluler MOR yang unik secara spasiotemporal, serta efikasi yang berkurang pada heteromer reseptor MOR-galanin 1 (GAL1).
DFNZ tidak memicu depresi pernapasan, toleransi, atau penurunan regulasi MOR setelah paparan berulang. Dibandingkan dengan agonis MOR lainnya, DFNZ memiliki efek terbatas pada neurotransmiter dopamin dalam nukleus akumben dan efek penguatan yang lebih lemah dalam prosedur pemberian obat mandiri (self-administration).
Hasil tersebut memberikan pandangan baru mengenai MOR dan farmakologi nitazene, memiliki implikasi penting terhadap pengobatan adiksi dan nyeri, serta menantang dogma sebelumnya yang menyatakan bahwa agonis MOR dengan efikasi tinggi tidak dapat menggantikan agen pengobatan yang aman dan efektif.
Tautan ke artikel lengkap: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41922775/
Kalimat Kutipan: Gomez JL, Ventriglia EN, Frangos ZJ, Sulima A, Robertson MJ, Sacco MD, Budinich RC, Giosan IM, Xie T, Solis O, Tischer AE, Bossert JM, Caldwell KE, Bonbrest H, Essmann A, Garçon-Poca ZM, Choi S, Noya MR, Limiac F, Arce A, Glatfelter GC, Robinson M, Chen L, Mullarkey AA, Brademan DR, Enten G, Dunne W, Quiroz C, Schoenborn I, Lee CB, Rais R, Holt DP, Dannals RF, Shi L, Hüttenhain R, Ferré S, Kiyatkin E, Bonaventura J, Shaham Y, Zachariou V, Baumann MH, Skiniotis G, Rice KC, Michaelides M. A µ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects. Nature. 2026 Apr;652(8112):1393-1404. doi: 10.1038/s41586-026-10299-9. Epub 2026 Apr 1. Erratum in: Nature. 2026 May;653(8114):E4. doi: 10.1038/s41586-026-10552-1. PMID: 41922775; PMCID: PMC13128446.
