Diana G Bohannon, Laurent D Zablocki-Thomas, Evan S Leung, Jinbum K Dupont, Julian B Hattler, Jolanta Kowalewska, Miaoyun Zhao, Jiangtao Luo, Marco Salemi, Angela M Amedee, Qingsheng Li, Marcelo J Kuroda, Woong-Ki Kim
Abstrak
Perivascular macrophages (PVMs) dan, pada tingkat yang lebih rendah, mikroglia merupakan target dan reservoir bagi HIV dan simian immunodeficiency virus (SIV) di otak. Sebelumnya, kami mendemonstrasikan bahwa reseptor faktor perangsang koloni 1 (CSF1R) di PVM mengalami peningkatan dan aktivasi pada macaques (monyet) rhesus yang terinfeksi SIV kronis dengan ensefalitis, yang berkorelasi dengan infeksi SIV pada PVM. Disini, kami meneliti peran CSF1R di otak selama infeksi akut SIV menggunakan BLZ945, penghambat kinase CSF1R yang menembus otak.
Selain dari tiga kontrol historis yang tidak terinfeksi, sembilan macaques (monyet) rhesus India terinfeksi akut dengan SIVmac251 dan dibagi menjadi tiga kelompok (masing-masing n = 3): kontrol yang tidak diobati dan dua kelompok yang diobati selama 20-30 hari dengan dosis rendah (10 mg/kg/hari) atau tinggi (30 mg/kg/hari) BLZ945. Dengan pengobatan dosis tinggi BLZ945, terdapat penurunan signifikan pada sel yang mengekspresikan CD163 dan CD206 di keempat area otak yang diperiksa, dibandingkan dengan kelompok pengobatan dosis rendah dan kelompok kontrol. Pada 9 dari 11 wilayah yang diteliti, beban DNA virus (vDNA) pada jaringan berkurang hingga 95% – 99% setelah setidaknya satu dari dua dosis, dan bahkan menjadi tidak terdeteksi pada sejumlah kasus. Penurunan jumlah sel CD163+ dan CD206+ berkorelasi signifikan dengan tingkat vDNA yang lebih rendah di keempat area otak yang sesuai. Dengan kontras, pengobatan BLZ945 tidak mempengaruhi jumlah mikroglia secara signifikan.
Hasil penelitian kami mengindikasikan bahwa dosis BLZ945 serendah 10 mg/kg/hari cukup untuk mengurangi beban vDNA di otak tanpa efek samping yang nyata.
Penelitian ini memberikan bukti bahwa PVMs yang terinfeksi sangat sensitive terhadap penghambatan CSF1R, membuka kemungkinan baru untuk mencapai pembersihan virus.
Tautan ke artikel lengkap: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39049445/
Kalimat Kutipan: Bohannon DG, Zablocki-Thomas LD, Leung ES, Dupont JK, Hattler JB, Kowalewska J, Zhao M, Luo J, Salemi M, Amedee AM, Li Q, Kuroda MJ, Kim WK. CSF1R inhibition depletes brain macrophages and reduces brain virus burden in SIV-infected macaques. Brain. 2024 Sep 3;147(9):3059-3069. doi: 10.1093/brain/awae153. PMID: 39049445; PMCID: PMC11370798.
