Association Between Age-Dependent DNA Methylation Changes at FKBP5 Enhancer Sites and Increased Cortical Gene Expression in Schizophrenia
Katrina Z Edmond, Dominic Kaul, Natan Yusupov, Maik Ködel, Susann Sauer, Anna S Fröhlich, James Kentro, Ran Tao, Joel E Kleinman, Daniel R Weinberger, Thomas M Hyde, Darina Czamara, Elisabeth B Binder, Natalie Matosin
Abstrak
Tujuan Penelitian: Semakin banyak literatur yang menunjukkan bahwa cochaperone reseptor glukokortikoid, protein 51 pengikat FK506 (FKBP51; yang dikodekan oleh gen FKBP5), merupakan target yang menjanjikan bagi terapi psikiatrik. Peningkatan ekspresi mRNA FKBP5 sebelumnya telah dilaporkan terjadi pada otak post-mortem dari individu yang didiagnosis dengan masalah psikiatrik maupun dengan proses penuaan. Mekanisme epigenetik yang mendasari efek-efek tersebut pada otak manusia masih belum diketahui.
Metode Penelitian: Para penulis menganalisis data yang telah diperoleh sebelumnya, meliputi data array metilasi DNA (DNAm), genotipe single-nucleotide polymorphism (SNP), serta data sekuensing RNA bulk, RNA single-nucleus, dan single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin (snATAC), untuk mengkaji pola metilasi DNA (DNAm) pada gen FKBP5 dari sampel otak manusia post-mortem, yaitu bagian korteks prefrontal dorsolateral dan korteks orbitofrontal milik individu yang semasa hidupnya menderita gangguan kejiwaan berat (skizofrenia, gangguan depresi mayor, atau gangguan bipolar) yang berasal dari dua kohort independen (N=378 kasus dan N=209 kontrol).
Hasil Penelitian: Sejumlah dinukleotida sitosin-fosfat-guanin (CpG) diidentifikasi di sepanjang enhancer proksimal lokus FKBP5, di mana DNAm berkorelasi negatif dengan ekspresi gen; temuan ini telah divalidasi pada kedua kohort. Data dari analisis inti sel tunggal (single-nucleus) mendukung relevansi asosiasi tersebut pada semua tipe sel utama. Pada wilayah fungsional ini, serta pada situs-situs tambahan, diamati adanya asosiasi dengan usia, genotipe rs1360780 (CC dibandingkan dengan CT/TT), dan diagnosis psikiatris. Yang patut dicatat, individu dengan skizofrenia menunjukkan tingkat DNAm yang jauh lebih rendah pada wilayah enhancer proksimal yang memperlihatkan efek konvergen tambahan dari usia dan genotipe, khususnya pada situs CpG yang terkait dengan elemen respons glukokortikoid.
Kesimpulan dan Relevansi: Hasil penelitian ini mendukung hubungan antara proses penuaan dan diagnosis psikiatrik dengan perubahan pada DNAm FKBP5 pada elemen regulatorik yang relevan secara fungsional di korteks frontal manusia. Hal ini mengindikasikan bahwa perubahan terkait pada kadar mRNA FKBP5 mungkin dimediasi oleh mekanisme epigenetik tersebut.
Tautan ke artikel lengkap: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42642806/
Kalimat Kutipan: Edmond KZ, Kaul D, Yusupov N, Ködel M, Sauer S, Fröhlich AS, Kentro J, Tao R, Kleinman JE, Weinberger DR, Hyde TM, Czamara D, Binder EB, Matosin N. Association Between Age-Dependent DNA Methylation Changes at FKBP5 Enhancer Sites and Increased Cortical Gene Expression in Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2026 Aug 26:appiajp20250473. doi: 10.1176/appi.ajp.20250473. Epub ahead of print. PMID: 42642806.
